Poznanie czynników ryzyka i zrozumienie zagrożeń z nich wynikających to najważniejszy element zapobiegania chorobie. Często jako czynnik ryzyka rozwoju raka jamy ustnej wskazywano wiek powyżej 40 lat. U tych pacjentów dochodzi bowiem do zmian biochemicznych i biofizycznych w procesie starzenia się komórek, co sprzyja ich zezłośliwieniu. Prawdopodobnie jest także osłabienia układu odpornościowego postępujące wraz z wiekiem.

Najbardziej prawdopodobne jest to, że kumuluje się oddziaływanie różnych czynników ryzyka, jak używanie tytoniu pod dowolną postacią, spożywanie alkoholu, zakażenia wirusowe, jak HPV.

Przyczyną rozwoju raka może być np. kilka dekad palenia tytoniu. Tytoń to z pewnością numer jeden na liście czynników ryzyka u osób, które ukończyły 50. rok życia. Historycznie aż 75% diagnozowanych osób w tej grupie to palacze. Odsetek ten ostatnio uległ zmniejszeniu, a wyniki badań muszą uwzględniać czynniki pochodzenia wirusowego.

Ryzyko rozwoju raka jamy ustnej znacząco zwiększa się w przypadku, gdy łączy się ze sobą jednoczesne używanie tytoniu i spożywanie wyrobów alkoholowych. Osoby, które piją alkohol i palą tytoń są aż 15 razy bardziej narażone na rozwój choroby niż nie stosujący wyżej wymienionych używek. Połączenie alkoholu oraz palenia papierosów jest główną przyczyną nowotworu, ponieważ wchłanianie substancji rakotwórczych z dymu papierosowego jest wzmacniane przez działanie alkoholu. Wydaje się mało prawdopodobne by przyczyny wirusowe oddziaływały synergistycznie z alkoholem i tytoniem. Tytoń palony jak i żuty pod dowolną postacią należy uznać za najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju raka jamy ustnej.

Obecnie, w licznych kampaniach informacyjnych przekonuje się największą grupę ryzyka – osoby palące o szkodliwości nałogu. Używanie wyrobów tytoniowych prowadzi nie tylko do rozwoju raka jamy ustnej, ale także raka płuc, chorób periodontologicznych, raka trzustki, pęcherza moczowego, przewlekłych chorób serca i układu oddechowego.

Istnieje także fizyczny czynnik ryzyka w postaci promieniowanie ultrafioletowego. Może ono być przyczyną rozwoju raka wargi, jak również nowotworów skóry w innych lokalizacjach. Rak wargi jest jednym z tych nowotworów, których liczba w ostatnich latach nieznacznie spadała. Najprawdopodobniej jest to przyczyną wzrostu świadomości społeczeństw w kwestii szkodliwości dłuższej ekspozycji na światło słoneczne, jak też coraz częstsze używanie kosmetyków chroniących skórę. Do czynników fizycznych zaliczyć można także bezpośrednie oddziaływanie na tkanki ostrych obiektów, tj. źle dopasowana proteza zębowa, stałe drażnienie języka ostrymi krawędziami zębów.

Biologiczne czynniki ryzyka obejmują wirusy i grzyby. Wirus ludzkiego brodawczaka (HPV) wpływa na rozwój nowotworów jamy ustnej, szczególnie w jej tylnich częściach (ustna część gardła, język, części migdałków). Wirus jest transmitowany pomiędzy partnerami w czasie trwania aktu seksualnego. Obecnie wirusem tym zakażonych jest 40 milionów Amerykanów. U 1% zakażonych występuje odmiana wirusa zwana HPV16, która jest bezpośrednią przyczyną rozwoju raka szyjki macicy, penisa, odbytnicy, a teraz także raka jamy ustnej. Wynika to ze zmian zachowań seksualnych ludzi młodych. W młodszej grupie wiekowej, u niepalących osób, które nie miały styczności z produktami tytoniowymi, potwierdzonym czynnikiem ryzyka jest wirus HPV (human papilloma virus). Jest to ten sam wirus, który odpowiedzialny jest za rozwój 90% przypadków raka szyjki macicy u kobiet. Wyniki ostatnio przeprowadzonych badań, wskazują, że HPV, jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka jamy ustnej u osób przed ukończeniem 50. roku życia.

Przyglądając się strukturze płci, w minionych dekadach był to nowotwór, który stwierdzano u 2 kobiet na 6 mężczyzn. Obecnie jest to 1 wykryty przypadek u kobiety, na 2 u mężczyzn. Istotne znaczenie dla ograniczenia rozwoju tego nowotworu ma zmiana stylu życia, w tym ograniczenie używania wyrobów tytoniowych i spożywania alkoholu. Nie bez znaczenia pozostają także czynniki społeczno-ekonomiczne, poziom dochodu, wykształcenie, dostęp do edukacji, dostęp do odpowiedniej ochrony zdrowia.